國產PD-1腫瘤藥被FDA要求補充臨牀試驗

國產PD-1腫瘤藥被FDA要求補充臨牀試驗，14位專家都認爲企業需要補充額外的臨牀試驗，換言之，目前已有的臨牀試驗數據不足以獲批。國產PD-1腫瘤藥被FDA要求補充臨牀試驗。

國產PD-1腫瘤藥被FDA要求補充臨牀試驗1

2月11日一早，信達生物發佈公告披露自家PD-1藥物出海受挫。

美國食品藥品監督管理局（FDA）腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）以14：1的投票結果要求信達生物補充額外的臨牀試驗，以消除目前產品“臨牀試驗無國際多中心臨牀研究、無頭對頭試驗”兩大不足。

公告顯示，根據委員會投票建議，信迪利單抗需要證明在美國人羣和美國醫療實踐中的適用性，但提示“ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力”。此前，公司公佈的FDA作出決議的目標日期是今年3月。

《每日經濟新聞》記者梳理髮現，目前，君實生物（688180，SH）、百濟神州（06160，HK）、康方生物（09926，HK）等國產PD-1企業也已向FDA遞交上市申請，雖然均基於國際多中心臨牀試驗向FDA提出上市申請，但對照組分別爲化療、安慰劑等。

在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下，頭對頭實驗（以臨牀上已經使用的治療藥物或治療方法爲對照的臨牀試驗）的缺失仍可能成爲出海阻礙。

建議繼續做頭對頭實驗

信迪利單抗是一款創新PD-1抑制劑，由信達生物與禮來共同開發和商業化。

信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。

信達生物的公告顯示，該藥物此次在美國申報上市的適應症爲信迪利單抗注射液聯合培美曲塞和鉑類用於非鱗狀非小細胞肺癌（“nsqNSCLC”）一線治療，主要基於在中國開展的ORIENT-11臨牀三期試驗資料。

據悉，ODAC就已上市和臨牀中的腫瘤藥品，爲FDA提供獨立的專業性意見。FDA在新藥審批過程中將採納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力。

因此，作爲首次直面ODAC、闖關FDA的國產PD-1腫瘤藥物，信迪利單抗在2月10日晚間面對的ODAC審評會議結果備受業界和投資者關注。

然而事與願違，最終ODAC會議以14：1的投票結果要求信達生物補充額外的臨牀試驗，這也意味着信迪利單抗在美國的上市申請暫時遇挫。

據瞭解，ODAC提出異議的主要原因則是，信迪利單抗所基於的ORIENT-11三期臨牀僅在中國進行而非國際多中心臨牀研究（MRCT），不符合臨牀試驗人羣的多樣性原則。此外，該臨牀試驗以無進展生存期（PFS）爲臨牀終點，FDA則認爲應當以總生存期（OS）爲臨牀終點，且應該把已批准的PD-1療法作爲對照組進行頭對頭試驗。

值得注意的是，儘管信達生物認爲“ORIENT-11是一項高質量、高標準、由經驗豐富的臨牀研究者參與的符合全球認證GCP要求的中國臨牀試驗”，“展示了信迪利單抗良好的風險獲益關係”，並且FDA也沒有對信迪利單抗的安全性和有效性提出質疑，但此次遇挫仍反映出全球多中心臨牀試驗的重要性，以及FDA對於藥物在美國人羣和美國醫療實踐中適用性的關注。

事實上，由於美國FDA腫瘤卓越中心主任Pazdur在近日發表文章，再次強調了利用單一國家臨牀數據的上市申請存在問題的觀點，透露出美國對PD-1單抗審批收緊的信號，業界對信達生物PD-1藥物闖關的挫折早有預測。

二級市場上，2月11日，信達生物股價盤中重挫12%，截至收盤下跌7.47%至31.6港元，較2021年12月9日高點68港元已下跌54%。

出海廠商將普遍面臨壓力

儘管最終折戟ODAC，但據《每日經濟新聞》記者梳理，除信達生物外，君實生物、百濟神州、恆瑞醫藥等國產PD-1企業也已向FDA遞交上市申請，國產PD-1闖關FDA之路仍在繼續。

其中，君實生物是國內首家向FDA提交PD-1上市申請的國產創新藥企，於2021年3月向FDA滾動提交了PD-1用於治療復發或轉移性鼻咽癌（npc）的上市申請。

在君實生物今年1月的投資者關係活動上，公司表示針對特瑞普利單抗聯合吉西他濱/順鉑作爲晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療，以及單藥用於復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療後的二線及以上治療的兩項適應症，FDA的生物製品許可申請（BLA）審評正在如期進行，擬定的處方藥用戶付費法案（PDUFA）目標審評日期爲今年4月。

君實生物此前披露，上述BLA主要基於兩項研究的數據結果，分別是一項多中心、開放標籤、II期關鍵註冊臨牀研究，一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的III期關鍵註冊臨牀研究。

百濟神州則是全球化較徹底的一家。根據內部人士提供給記者的資料，其PD-1抗體替雷利珠單抗從進入臨牀階段之初即採取全球化開發策略，目前共有11項全球關鍵性臨牀研究正在展開。

而基於一項全球III期臨牀試驗的研究結果，對比研究者選擇的化療，用於晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者二線治療的有效性和安全性，公司已向美國FDA遞交新藥上市申請。

此外，恆瑞醫藥的PD-1卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌適應症衝擊FDA同樣基於國際多中心Ⅲ期研究。值得一提的是，這也是公司首個國際多中心Ⅲ期臨牀研究。基於此研究，卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌適應症於2021年4月獲得FDA孤兒藥資格，FDA的BLA/NDA（新藥申請）遞交前的準備工作也已經啓動。

總的來看，上述幾家國產PD-1廠商均基於國際多中心臨牀試驗向FDA提出上市申請，全球化成色較信達生物更高，但其對照組分別爲化療、安慰劑等，鮮少以“已批准的PD-1療法作爲對照組進行頭對頭試驗”。在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下，這些問題可能成爲出海阻礙。

對於信達生物此次遇挫，有投資界人士表示，不僅對國產PD-1，對國內創新藥物的出海均構成損傷，比起業界認爲的“利空出盡”，更像是“利空實錘”。此前，全球多中心臨牀試驗和頭對頭試驗一直都是國內創新藥出海的審批標準，但是大多數國內藥企的臨牀試驗質量和資本實力都無法支撐兩項條件，所以導致出海失敗。

“在現在這種市場環境下，（影響）比較不好。”該人士說。

此外，目前在美國市場獲批上市的PD-1產品已有多款，其中還包括K藥和O藥等重磅產品。這意味着，國產PD-1出海的適應症，以及產品獲批後合作方的銷售能力都尤爲重要。是扎進紅海市場掙扎，還是差異化另闢蹊徑，將是上市速度之外，決定國產PD-1出海成敗的看點。

國產PD-1腫瘤藥被FDA要求補充臨牀試驗2

北京時間2月11日凌晨，美國食品藥品監督管理局（FDA）召開腫瘤藥物諮詢委員會 (ODAC)，對國產PD-1信迪利單抗的新藥上市申請 (BLA) 進行討論並投票。5個小時的會議後，諮詢委員會得出了14:1的投票結果，14位專家都認爲企業需要補充額外的臨牀試驗，以證明信迪利單抗在美國人羣和美國醫療實踐中的適用性。換言之，目前已有的臨牀試驗數據不足以獲批。

信迪利單抗是一款PD-1抑制劑，由信達生物（）和禮來製藥共同開發和商業化。此次向FDA申報的適應症爲信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類用於非鱗狀非小細胞肺癌（nsqNSCLC）一線治療，這項申請主要基於在中國開展的ORIENT-11臨牀三期試驗數據。

針對信迪利單抗的這場過堂考，15位專家關注的問題主要有3點：第一，臨牀試驗選擇的對照組是否合理；第二，ORIENT-11只做了中國人羣，是否適用於美國患者；第三，主要研究終點的設計是否合理。

雖然ODAC的會議結果並不能直接等同於FDA對信迪利單抗的最終審批結果，但通常FDA會採用ODAC專家的意見。各方來看，信迪利單抗闖關美國FDA的“首戰”很可能失敗。

對於投票結果，禮來製藥腫瘤事業部總裁Jacob Van Naarden表示遺憾，但仍會和信達一起配合FDA繼續完成BLA的相關審評工作。

信達生物在接受經濟觀察網採訪時表示，ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力，雖然大部分專家都覺得需要補一些數據，但是關於做怎樣的臨牀來補數據沒有一個統一的認知，接下來禮來與信達將會與FDA去溝通，在獲得FDA更多反饋之前，無法對未來的試驗進行猜測。

臨牀試驗的爭議

禮來的這位總裁還表示，感謝有機會能公開充分地討論信迪利單抗的註冊申請，以及針對單一國家臨牀研究的監管尺度。

的.確，雖然這場會議針對的是信迪利單抗的上市申請，但引起的討論卻是廣泛的。英諾湖醫藥創始人、董事長夏明德評論，這場會議會影響中國生物醫藥產業將來的臨牀研究和國際發展戰略。

“按照FDA的審評規則，涉及的方面更廣更細，如待過審產品的臨牀研究能否適用於美國人羣和美國醫療實踐，是否比同類型產品更具臨牀價值，是否增添參與國際多中心等問題。” 夏明德認爲，本土企業在新藥研發中將會逐漸適應FDA的與時俱進的審評政策。

公開資料顯示，信迪利單抗的這項BLA申請於2021年3月份向FDA遞交，FDA在2021年5月受理了這項申請。

ORIENT-11是一項隨機、雙盲、III期對照臨牀研究，主要研究終點是由獨立影像學評審委員會根據RECIST v1.1標準評估的無進展生存（PFS），次要研究終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等。

ORIENT-11研究共入組397例受試者，按照2:1隨機入組，分別接受信迪利單抗注射液200mg或安慰劑聯合培美曲塞和鉑類治療，每3周給藥1次，完成4個週期治療後，進入信迪利單抗或安慰劑聯合培美曲塞維持階段，治療直至疾病進展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況。對照組疾病進展後可有條件交叉至信迪利單抗單藥治療。

諮詢委員會的專家認爲，ORIENT-11僅在中國進行，而非全球多中心臨牀，並未反映美國肺癌患者的種族和民族多樣性，接受此類研究與行業範圍內對臨牀試驗公平性、多樣性的承諾存在衝突。

FDA也在會前文件中指出，使用來自單一國家試驗的外國數據進行藥物申請的做法，“偏離了幾十年來（多區域臨牀試驗）作爲藥物開發的一貫方法”。

此外，美國批准NSCLC新藥基本都以OS終點爲主，ORIENT-11的主要研究終點是PFS。對此，FDA認爲ORIENT-11“在沒有FDA諮詢或監督的情況下，使用不符合美國監管標準或不符合美國醫療實踐的對比組和終點（PFS）”開展。

除此之外，根據FDA整理出來的時間軸順序，ORIENT-11於2018年8月23日啓動，9月完成首例患者給藥，而默沙東的K藥聯合化療在2018年8月20日已獲批用於治療非鱗狀NSCLC。

也就是說，ORIENT-11正式啓動時，NSCLC的臨牀一線療法已經從化療變爲免疫治療+化療聯合治療，但ORIENT-11的對照組還是化療。

FDA方面表示，如果信達生物/禮來前期和FDA有溝通，FDA會就臨牀試驗的對照組和主要終點給出適當建議。

值得注意的是，禮來方面曾在一個電話會議上透露這次的申請可能有一個“顛覆性定價策略”，希望能以價格優勢讓美國患者獲益。

但FDA強調，審評不會考慮藥品定價，成本和藥品定價也不應該作爲ODAC會議的討論主題。

國產PD-1出海

國產新藥的出海總是受人關注。

2019年11月，百濟神州自主研發的抗癌新藥澤布替尼（zanubrutinib）被FDA批准，用於治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。這是首個在美獲批上市的中國國產抗癌創新藥，打破了國內抗癌藥“只進不出”的局面。可以說，當時整個醫藥行業都爲之振奮。

但這次關於信迪利單抗的會議結果，卻讓業內開始考慮，Orient-11試驗僅在中國進行，FDA未來在審評時是否會認可僅僅包含中國數據的臨牀研究？是否會提高對中國新藥的審評門檻？

2019年，FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur在當年的美國癌症研究協會（AACR）會議上曾鼓勵中國公司通過在中國複製國外試驗，以較低的成本爲美國PD-1/L1領域帶來競爭。當時，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1開發商的高定價。

如今，國產PD-1經歷幾輪醫保談判，年治療費已經降至10萬元以內。激烈競爭之餘，也都紛紛尋求海外合作，將大中華區以外的全部/部分開發和商業化權益轉給海外藥廠。

除了信達生物和禮來製藥就信迪利單抗達成的合作，百濟神州（）和諾華也合作開發tislelizumab（替雷利珠單抗），Coherus Biosciences與君實生物（）合作開發toripalimab（特瑞普利單抗）。

出海方面，除了信達生物，君實生物、百濟神州、康方生物也都已經向FDA遞交了上市申請。

從臨牀研究的多樣性來看，君實生物特瑞普利單抗鼻咽癌一線、二線及以上用的是POLARIS-02和JUPITER-02兩項研究數據，後者是國際多中心III期數據；而百濟神州申報的食管鱗狀細胞癌適應症是基於全球三期臨牀試驗，近40%患者在中國以外招募。

對於這次並不樂觀的會議結果，信達生物總裁劉勇軍表示，ORIENT-11試驗結果數據展示了信迪利單抗的綜合獲益大於風險。FDA沒有任何對於信迪利單抗安全性問題的質疑。雖然對投票結果感到遺憾，但仍將與禮來共同配合FDA繼續完成BLA申請的相關審評工作。

國產PD-1腫瘤藥被FDA要求補充臨牀試驗3

佔國產PD-1市場25％份額的信達生物抗癌明星藥在美國上市受挫後，擁擠的PD-1賽道會越來越內卷嗎？

2月11日，美國食品藥品監督管理局（FDA）對信迪利單抗關於治療一線非鱗非小細胞肺癌的新藥申請召開腫瘤藥物諮詢委員會，最終以14:1選票建議不批准信迪利單抗在美國上市，這讓創新藥市場迎來了節後的又一顆雷。

二級市場上，投資者對FDA的評審結果比較失望，信達生物股價今日承壓，最終報31.6港元/股，跌幅7.47，其盤中一度跌超11％。

面對市場熱議，信達生物今日也發佈公告進行了迴應。公告表示，信迪利單抗注射液在美國的新藥上市申請主要基於在中國開展的ORIENT-11臨牀三期試驗資料進行的。委員會投票建議需要在獲批前補充額外臨牀試驗，證明信迪利單抗在美國人羣和美國醫療實踐中的適用性。

信迪利單抗是一款創新PD-1抑制劑，由本公司與禮來製藥公司共同開發和商業化。信達生物和禮來製藥將繼續與FDA配合完成新藥上市申請的審評工作。

此次在FDA受挫，對信達生物影響到底多大？根據2020年年報，信達生物的收入結構中，信迪利單抗爲其目前的核心重磅產品，2020年收入規模爲22.9億元，佔其收入的比重約爲六成。

除了信迪利單抗外，截至2020年底，信達生物共有三款生物類似藥上市，分別爲：達攸同（貝伐珠單抗生物類似藥）、達伯華（利妥昔單抗生物類似藥）、蘇立信（阿達木單抗生物類似藥）。而這三款藥收入合計僅爲0.78億元。

擁擠的PD-1賽道

讓業內遺憾之處在於，這是國產PD-1腫瘤藥首次“闖關”FDA，結果卻沒有成功，那麼賽道內其他企業要如何開闢市場？

首先，我們需要了解下PD-1市場當前的國內外發展狀況。根據統計數據，全球有154個PD-1在研企業，其中，85個由中國企業研發或合作開發，佔全球的55％，可以說，中國是PD-1競爭最激烈的地區一點也不爲過。

不過，PD-1賽道上市的藥品還在增加。2021年，康方生物和正大天晴攜手研發的PD-1、譽衡藥業和藥明生物的PD-1也分別獲批，目前國產獲批上市的PD-1單抗已達6款，預計未來三年，國內上市的PD-1單抗可能多達15個。

爲什麼會有如此多的企業相中這道“同題作文”，這還要從百時美施貴寶的“O藥”和默沙東的“K藥”說起，這兩款藥品作爲創新藥的代表作，一度被視爲是印鈔機。僅2019年，這兩款藥在全球的銷售額就高達80億美元和111億美元，這兩款藥也於2018年在中國上市。

隨後，中國市場也掀起了創新潮。2018年底至2019年初，國產PD-1單抗出現了三個參與者，分別是君實生物的特瑞普利單抗、信達生物的信迪利單抗和恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗，這三款藥相繼上市，當時，信達生物的信迪利單抗獲批的第一個適應症是復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤。

這些藥品最初在中國上市後，價格遠低於O藥和K藥，其中，信達生物的信迪利單抗爲15.98萬元，比O藥和K藥便宜了近一半。不過，即便信達生物的信迪利單抗成功在國內上市了，2018年也登陸了港交所，但是其當年虧損高達58億元，經調整後的額淨虧損達14.8億元。

信達的創新之困

搶佔先機的信達生物在接下來的賽道競爭中卻陷入了一輪又一輪的價格戰。當賽道的競爭者越來越多時，爲了進一步搶佔市場，信達生物在2019年進入國家醫保目錄談判，信迪利單抗從原來的單支7838元，降爲2843元，降價幅度達到64％。

然而，信達生物的好日子並未到來。到了2020年，共有四款PD-1產品被納入醫保目錄，除信達生物的信迪利單抗外，君實的特瑞普利降價至906.08元/支，恆瑞的卡瑞利珠降至2928元/支，百濟的普雷利珠降至2180元/支。

在價格戰影響下，信達生物的盈利能力一直很弱。數據顯示，2016年至2020年累計虧損達98.5億元，加上2021年上半年的11.75億元，信達生物累計虧損超110億元。無奈之下，爲了拓展市場，信達生物走向海外。

從二級市場看，信達生物似乎也並未給投資者股價帶來多少收穫。去年初其股價一度衝高至107.1港元/股，之後一路回調，截至2021年12月底，信達生物股價已腰斬至45港元/股附近，市值蒸發超700億元。而今年以來，其股價依然在走下坡路。

記者注意到，信達公司在最新的公告中強調，雖然被拒，但FDA此次沒有任何對於信迪利單抗的安全性和有效性問題的質疑。

那麼，PD-1藥效到底如何？有科研專家在接受本報記者採訪時分析道，“抗體藥現在生產成本其實很低，但是不少公司的報價依然很貴。”該專家認爲，就藥效方面來看，PD-1藥其實應該被淘汰了，治療效果並不理想，且存在將患者死馬當活馬醫的情況。